Vasaloppet har fått navn etter Gustav Vasas avbrutte flukt i 1521.
I 1521 var adelsmannen Gustav Eriksson på flukt fra troppene til danskfødte Christian II, som da var konge av Sverige og de andre landene i Kalmarunionen. En stor del av den svenske adelen var i opposisjon til kong Christian II, som de hadde gitt tilnavnet Kristian tyrann.
Gustav, som i lang tid hadde opponert mot danskekongen, ble fengslet og satt i fangenskap i København. I et forsøk på å stanse opposisjonen inviterte Christian II det svenske aristokratiet til en forsoningsfest i Stockholm. Under denne festen ble alle gjestene massakrert, inkludert Gustavs foreldre. Denne hendelsen er kjent som det stockholmske blodbadet.
Rett før selve blodbadet klarte Gustav å flykte fra fangenskapet, og han kom seg i land litt syd for Kalmar. Han forsøkte å samle styrker mot danskekongen, men til ingen nytte. Flukten førte han gjennom Dalarna. Befolkningen i Dalarna var kjent som noen hardføre mennesker, og dette var Gustavs siste mulighet til opprør. I Dalarna fikk han god beskyttelse mot kong Christians soldater. Ved Mora kirke forsøkte han å overtale folk til å gjøre opprør mot kongen, men til ingen nytte (her heller). På ski dro han da videre mot Norge, frem til han ble tatt igjen av to skiløpere i Sälen. Mennene kom fra Mora. Historien om blodbadet hadde nådd Dalarna, og mennene kunne fortelle at befolkningen i Mora hadde endret mening, og ønsket at Gustav skulle lede opprøret mot danskekongen.
To og et halvt år etter, den 6. juni1523, ble Gustav Eriksson kronet til konge av Sverige, etter å ha slått danske kong Christian og oppløst Kalmarunionen. I ettertid er Gustav Eriksson kjent som Gustav Vasa.
Vasaloppet arrangeres til minne om denne flukten til Gustav Vasa i januar1521. Løpet ble etablert etter en idé av Anders Pers.
Den 19. mars1922 flagget John Westling avgårde de første løperne. Det var 116 menn som klokken 06.04 la ut fra Olnispagården på vestsiden av elven i Sälen, og 112 av deltakerne fullførte løpet. Vinneren dette året ble Ernst Alm fra IFK Norsjö på tiden 7.32.49. Han var 22 år og er fremdeles (per 2015) den yngste vinneren av Vasaloppet. Over 15 000 menn og kvinner stiller hvert år til start i Sälen.
Den første kvinnen som deltok i Vasaloppet var Margit Nordin, som i 1923 fullførte løpet på 10.09.42. Året etter ble det vedtatt å forby kvinner i løpet. Dette forbudet tok slutt i 1981, etter at en kvinne utkledd som mann ble intervjuet på TV og avslørt i 1980. 4. mars2012 ble Vibeke Skofterud første norske vinner i kvinneklassen.